Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的发掘出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个很难持续性，放射治疗或放射治疗者的营养不良。基因组及环境被并不认为是掀起该病的极为重要状况。其里，髓系巨噬细胞2里表达诱发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因组。近来，华盛顿大学医学院的一项新研究课题证明，TREM2的高危险性甲基化亦会引发小脑里的免疫巨噬细胞——小结缔组织巨噬细胞热量亏损。当这些巨噬细胞在热量私吞情况下工作时，它们很难有效地清除细胞内黑斑的积聚，因而很难保护突触以防细胞内黑斑的破损。β-淀粉样细胞内是一种黏性细胞内，它是突触在行使职权经常性功用时产生的一种副产物。如果这些细胞内质未能被随之清除，聚集形成黑白斑，它就亦会破损邻近的突触。β-淀粉样细胞内黑白斑是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。该研究课题的资深原作者Marco Colonna任教感叹，“每个人都有一些细胞内黑斑，但这些小结缔组织巨噬细胞的活动能不良影响黑白斑对突触的破损相对。”如果小胶巨噬细胞功用障碍，小脑就亦会加速脑退化的反复。如果这些巨噬细胞功用来得薄弱，小脑就可以延迟这个反复。”这项研究课题最近，如果能让小结缔组织巨噬细胞保持稳定热量充沛，那么我们就必须提高脑破损，预先阻挡老年痴呆症症状随之而来层面走下坡。这项研究课题发表在8同年10日的Cell学报上。幻灯片缺少：Cell热量私吞的小结缔组织巨噬细胞自噬被转录小结缔组织巨噬细胞是小脑里的清洁工，它们释放出来并破坏死亡的巨噬细胞，微生物和分子破碎。Colonna和他的同僚在此之后的研究课题不太可能证明，经常性的小结缔组织巨噬细胞必须围困细胞内黑斑，遏制破损区域。然而，缺乏TREM2的人体内的小结缔组织巨噬细胞很难完成这些功用，它们亦会任由细胞内黑斑来得广泛应用地扩散并破损突触。为了测试为何空投某种TREM2甲基化的小结缔组织巨噬细胞很难完成自己的职责，Colonna、研究生研究课题技术人员Tyler Ulland和高级工程师Wilbur Song及同僚们借助于了易产生淀粉样黑斑和敲除TREM2的人体内。当研究课题技术人员在光学下检视小结缔组织巨噬细胞时，他们发掘出这些巨噬细胞内产生了大量的自噬孔葫芦（autophagic vesicles），这些自噬极度活跃的小结缔组织巨噬细胞正在消化自身的细胞内质。相结合糖类组学和RNA测序，研究课题技术人员发掘出这种极度自噬与mTOR接收器唯一可有缺陷有关，而mTOR接收器唯一可能不良影响ATP水平和生物合成唯一可，这意味着小结缔组织巨噬细胞的热量储备即将耗尽。年中，研究课题技术人员检视了空投了高危险性TREM2甲基化的老年痴呆症症状尸检的小结缔组织巨噬细胞。这些巨噬细胞的自噬系统都只被过度转录。在AD数学模型人体内（5XFAD）里，有缺陷TREM2亦会使自噬极度活跃。幻灯片缺少：Cell为小结缔组织巨噬细胞供能，恢复原其释放出来功用研究课题技术人员推测，如果TREM2缺乏引发了热量稀缺，那么为小结缔组织巨噬细胞共享额外的热量毫无疑问能亦会恢复原它们的工作意志力。研究课题技术人员用一种热量丰富多彩的氧化物——Cyclocreatine检视人体内小结缔组织巨噬细胞，果然发掘出这些小结缔组织巨噬细胞再一围困了淀粉样细胞内黑白斑。为了测试这种氧化物前提能提高体外小脑的破损，研究课题技术人员给敲除TREM2的人体内哺了6个同年的Cyclocreatine或抗抑郁药。结果发掘出，在哺Cyclocreatine的人体内的小脑里，小结缔组织巨噬细胞围困细胞内黑斑，突触破损纯着提高。Ulland感叹：“如果你补充小结缔组织巨噬细胞的糖类意志力，你可以提高很多破损。这证明，小结缔组织巨噬细胞需要精神状态良好才能检视这些对突触的威胁。”热量补充（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD数学模型人体内的突触。（黄色：淀粉样细胞内黑斑。红色：小结缔组织巨噬细胞）幻灯片缺少：Cell寻找具类似Cyclocreatine功用的液体Cyclocreatine和它的类似物抗坏血酸（creatine）被作为保健补充剂转手来增肌。然而，这些氧化物与心脏病、脾脏营养不良和糖类问题有关。研究课题技术人员不太可能开始审核其他必须背书热量糖类，同时又没有Cyclocreatine副抑制作用的氧化物。Colonna感叹：“我们强烈反对去商店为你的继父或祖母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，都只是长期服用，亦会有十分严重的危险性。”TREM2是小结缔组织巨噬细胞上的一种表层受体，它的甲基化增加了复发老年痴呆症的危险性，这证明功用齐全的小结缔组织巨噬细胞在小脑御敌营养不良的意志力里起着极为重要抑制作用。Colonna感叹：“我们正在尝试测试能否让小结缔组织巨噬细胞过极度活跃从而使它们的功用比经常性情况下来得薄弱。如果只能恢复原经常性功用，那么小结缔组织巨噬细胞放射治疗只亦会对那些小结缔组织巨噬细胞依赖于有缺陷的人简单。但是如果能使小结缔组织巨噬细胞过度活跃，这种疗法毫无疑问对每个人都简单。这是一种无聊的不太可能。”原始原文;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.