Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期记忆原因

阿尔茨海默病（AD）是最少见的痴呆症，其特点是细胞内外黑斑所含淀粉样受体β（Aβ）和由神经元tau受体相关联的细胞内内缠结。尽管我们对疾病功用的理解有所增加，但是通过基因表述Aβ或其从淀粉样样前锥体受体（APP）里面加工来疗法AD的分析方法在大型临床研究里面无法值得注意的益处。因此，最近对疾病功用和疗法发展的聚焦主要集里面在tau。AD的各个方面可以在神经元里面表述生命体APP的人锥体内静态里面开展建模。APP新品种人锥体内表现为淀粉样黑斑的开展性沉积岩。

我们那时候仍然证明，核苷酸选择性tau甲状腺激素可以诱导淀粉样受体β（Aβ）诱导的致癌性信号。皮质后有丝分裂原激活受体（MAP）激酶p38γ介导了胺基-205（T205）上tau的核苷酸选择性甲状腺激素。应用以基因疗法的分析方法，我们利用这种神经保障功用来提升两种Aβ依赖的AD人锥体内静态在晚期思绪弱点阶段的思绪。tau里面基因表述T205的皮质后激酶p38γ活性的增加减缓了有病症的Aβ诱发的AD静态的思绪弱点。用野生型人tau或甲状腺激素弱点tau T205A开展的重组实验证明，T205修饰对于p38γ的下游effect至关重要，p38γ可以防止APP新品种人锥体内的思绪精神上。此外，对人锥体内Mapt基因里面T205密码子的基因组编辑证明，内源性tau里面的输卵管链对APP新品种AD人锥体内的思绪弱点具有关键因素的平衡作用。在表述非致病性tau的tau新品种人锥体内静态里面，通过基因p38γ纠正避免p38γ活性的保障作用，使tau具有致癌性，并导致生命体Aβ纠正时思绪功用受到破坏。因此，我们认为，平衡神经元p38γ的活性是一种内在的tau诱发疗法分析方法，可以提升晚期痴呆症患者的受到破坏认知。

分析方法：从视网膜秘密组织里面纯本土化皮质锥体的分析方法值得注意。简单地说，应用以预先液态的匀浆装置在30 mg 秘密组织/毫升的冰镇烟草PH里面均匀本土化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将胶体新的悬浮在烟草PH里面并再次离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将胶体新的悬浮在烟草PH里面，自上而下并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet新的悬浮在5%的Ficoll里面，在13%的Ficoll上自上而下，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集图标（皮质锥体），在5%的Ficoll里面稀释，45°C下离心，收集上清液（非皮质）并在pH8PH里面净水沉淀并新的悬浮在pH8PH里面，从而相关联粗的皮质锥体裂解物。在制取用以胺基酸印迹的探针之前，测定相同组分的胺基酸浓度。

综上所述，我们的研究结果证明，通过皮质后激酶p38γ基因表述核苷酸选择性tau甲状腺激素是一种潜在的疗法分析方法，过重现有Aβ诱导的AD人锥体内静态的思绪精神上。通过基因疗法载锥体增加p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau病理学改变，包括在极低tau技术水平前提。之前，我们注意到p38γ在缺乏极低Aβ技术水平的前提受限了tau诱发思绪损伤，支持p38γ对tau致癌性的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).